Відповідність GMP у фармацевтичному виробництві вимагає, щоб будь-який процес, людина, навколишнє середовище чи обладнання, що мають прямий вплив на якість та безпеку виробленого продукту, повинні діяти у визначених межах.
Ці визначені межі повинні знаходитися під безпосереднім контролем виробничої групи, з контрзаходами, наявними у випадку виникнення проблеми. Крім того, будь-яка інша частина виробничих або складських процесів, що мають опосередкований вплив, також повинна бути оцінена на предмет можливого впливу на ризик.
Вологість може не здаватися очевидною причиною проблем або щось, що навіть може призвести до невідповідності виробництва, але це може і траплятися. Просто те, що людина не бачить проблеми, не означає, що не існує проблеми. На багато явищ впливає рівень відносної вологості, і вони можуть призвести до того, що виробничі процеси будуть менш ефективними, менш передбачуваними та більш схильними до отримання продукції, що не відповідає специфікації.
Деякі поширені проблеми, які можуть виникнути через поганий контроль вологості, це:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
На малюнку 1 показано вплив на зберігання різноманітних матеріалів у міру зміни відносної вологості. Зберігання в цьому сенсі не обмежується лише складуванням, але також стосується будь-яких матеріалів, предметів чи обладнання, які тривалий час залишаються нерухомими у встановленому місці. Тож подумайте про це також у контексті обладнання та фітингів на фармацевтичному заводі.
Малюнок 1: Вплив RH% на матеріали в статичних місцях.
Важливо відзначити залежність між відносною вологістю (RH%) і температурою повітря, оскільки коливання температури також впливатимуть на RH%. Наприклад, досить великий перепад температури повітря може призвести до конденсації водяної пари. Альтернативно, холодні поверхні спричинить утворення конденсату, якщо температура поверхні опуститься нижче точки роси повітря навколо неї.
Вологість у виробничих сферах
У фармацевтичному виробництві ключовою є якість та консистенція. Розглянемо наступні типові умови, виявлені в областях, пов'язаних із виробництвом твердих дозувань:
| Виробнича площа | Температура | Вологість |
| Зважування, перемішування | Від 20 до 22 ° C | Від 35 до 40% |
| Стиснення | 68 ° F (20 ° C) | Від 25 до 35% РЗ |
| Панкове покриття | Від 12 до 95 ° C від 53 до 203 ° F | Від 10 до 70% РЗ |
| Наповнення та упаковка | 68 ° F (20 ° C) | Від 10 до 35% РЗ |
| Зберігання | Від 20 до 25 ° C | 45% RH |
Малюнок 2: Типові умови виробництва твердої дози.
З малюнка 2, якщо рівні власної рівноваги в них належним чином підтримуються для визначених технологічних процесів та прилеглих територій, то ймовірність виникнення проблем, пов'язаних з вологістю повітря, не буде пов'язано ні з виробленим матеріалом, ні із самим виробничим обладнанням.
Звичайно, фактичні необхідні значення RH% для будь-якого даного процесу залежать від багатьох факторів, включаючи:
Використовувані матеріали та сорбційні ізотерми, гігроскопічність та чутливість до води.
Сам виробничий простір: об'єм, ізоляція будівлі, контроль повітряного потоку, кількість отворів, географічне розташування, клімат тощо.
СОП та поведінка оператора: цикли очищення, процедури передачі матеріалів тощо.
Зазначені значення GMP, на які можуть впливати інші фактори.
Часто проблеми можуть виникнути, коли в виробничих умовах були внесені певні зміни, такі як складання нового продукту, використання різних наповнювачів або додавання персоналу на підлозі заводу. Введення кількох зайвих тонн матеріалів або додавання додаткового персоналу в простір змінить навантаження на систему поводження з повітрям і призведе до виникнення проблем з вологістю.
Тому в усіх сферах виробництва рівень вологості завжди слід ретельно враховувати, не тільки для відповідності матеріалу, який виробляється, а й враховувати будь-які інші ефекти, що виникають внаслідок несподіваних рівнів RH%, які можуть виникнути і потенційно можуть порушити виробництво.
Отже, питання, які повинні собі задати виробники фармацевтичних препаратів:
Чи перевищує рівень відносної вологості в моєму закладі в будь-який час задані значення GMP?
Якщо вони це роблять, на скільки часу? Який час відновлення для повернення до вказаного значення?
Який вплив має ця екскурсія від вказаного значення, і чи потрібно мені на це реагувати?
Час відновлення фіксований чи змінний? Наприклад, за умови ефективного контролю вологості відновлення буде швидшим у сухі зимові місяці або довше під час вологих вологих періодів.
Маючи на увазі всі попередні моменти, знайдіть хвилину, щоб розглянути, чи виникають у вас виробництво, пов'язане з вологою, або проблеми з якістю у виробничих районах. Проблеми можуть виникати на основі ряду факторів:
Потік API та допоміжних речовин не такий, як очікувалося; це може бути занадто швидко або занадто повільно, залежно від впливу вологи на матеріали.
Кут залягання у зразках порошку або грануляту (мал. 3) не такий, як очікувалося. Якщо невелика кількість доступної води зможе подолати зазори між частинками, електростатичне притягнення води до поверхонь змінить кут спокою, ще одна ознака того, що характеристики потоку можуть змінитися.
Чи відчуваєте ви коли-небудь варіації при зважуванні партій сировини або готового продукту, які можуть бути викликані коливаннями вмісту води? Це можна визначити, посилаючись на сорбційні ізотерми зважених матеріалів.
Чи є ознаки засмічення, забивання або інших перешкод у силосах, бункерах, трубопроводах та технологічному обладнанні? Чи займає пневматичний транспорт довше, ніж очікувалося? Чи є додатковий шум і вібрація, які можуть бути віднесені до блокувань? Також важливо пам’ятати, що підвищений тиск повітря в пневматичних транспортних системах впливатиме на температуру роси повітря всередині системи, і конденсація може відбуватися при більш високих, ніж очікуваних, температурах.
При використанні для упаковки вологопроникних контейнерів, таких як поліетиленові пакети та напівжорсткі поліетиленові пакети низької щільності (ЛДПЕ) для великого обсягу парентеральних засобів (ЛВП) та ампули, пляшки та флакони ЛДПЕ, слід приділяти належну увагу. стійкість вмісту в умовах підвищеної вологості.
Волога може мати небажаний вплив на хімічну стійкість (наприклад, деякі антибіотики можуть піддаватися гідролізу) та фізичну стабільність (наприклад, швидкість розчинення може змінюватися). Препарати з функціональними групами, такі як складні ефіри, аміди, лактони або лактами, можуть бути сприйнятливими до гідролітичної деградації, що є звичайним способом деградації лікарських засобів. Багато полімерів, сприйнятливих до гідролізу, наприклад, поліефіри PLA та PLG деградують шляхом випадкового гідролізу, який відбувається однорідно протягом усієї маси полімерного пристрою.
Розглянемо вплив вологи на сипучі матеріали та готовий продукт.
Малюнок 3: Кут нахилу порошку або грануляту - це найкрутіший кут спуску або занурення відносно горизонтальної площини, до якої матеріал може бути зібраний без осідання. Часто вимірювання проводять у передвиробництві як перевірку якості, щоб переконатися, що матеріал протікає як слід.
Навіть при врахуванні всіх цих факторів можуть знадобитися більш радикальні дії. Можливо, буде доречно повернутися до початку та запитати: "Як визначався рівень відносної здатності для процесів виробництва та зберігання на етапі НДДКР?"
У деяких випадках екологічні умови для виробництва нового продукту приймаються з аналогічного, існуючого продукту, який вже є у виробництві, виходячи з припущень, що:
Ці умови працюють і є доведеними, і, здається, не існує суттєвих відмінностей між двома продуктами.
Особливо у випадках, коли існуюча виробнича площа переоблаштовується на новий продукт, наявна система ОВК може створити ці умови.
Зберігання та зберігання
Важливо враховувати вплив фармацевтичного продукту вологості протягом усього виробничого процесу. Під час зберігання та зберігання відхилення від бажаних температурних та вологісних умов необхідно мінімізувати, контролювати та документувати.
На жаль, екскурсії по температурі та вологості майже неминучі, але автоматизований контроль систем кондиціонування та контролю вологості повітря покращить реакцію та відновлення, а також може надати історичні та тенденційні дані для відстеження цих екскурсій.
Хоча незначні відхилення, ймовірно, не мають істотного впливу, важливо врахувати вплив відхилень температури або вологості на кожен предмет, що зберігається. Це може бути непростим завданням, оскільки незвично склади містять сотні чи навіть тисячі різних товарно-матеріальних цінностей.
Також варто врахувати, що в майбутньому будуть додані нові пункти, що потребує певної форми оцінки. Отже, оцінка впливу може стати величезним завданням.
Простіше переконатися, що температура та вологість контролюються у визначених межах (наприклад, 72 ° F / 22 ° C при 50% відносної вологості), що підтримуються автоматично створеними колодами. Майте на увазі, що різні стратегії поводження з повітрям можуть бути необхідними залежно від місця розташування та місцевого середовища кожного сховища.
Психрометрія та контроль вологості
Існують різні способи контролю вологості, або, правильніше, спроби контролювати вологість.
Одним із способів є використання зовнішнього повітря для вентиляції. За допомогою цього способу вентиляційне повітря повинно мати менший вміст вологи, ніж повітря всередині будівлі, щоб бути ефективним, і тому воно перебуває в силі мінливих погодних та сезонних умов.
Таким чином, здебільшого нам слід ігнорувати використання неочищеного зовнішнього повітря через його мінливість. Замість цього давайте розглянемо більш ефективні способи очищення повітря або в'їзду, або вже в будівлі. До таких методів належать:
Опалення - ця програма знизить відносну вологість, але абсолютна вологість залишається незмінною. Ще залишається однакова маса водяної пари і точка роси не змінюється. Це може бути розумною стратегією контролю вологості для обігріву приміщення для комфорту, але в енергетичному плані це може бути відносно дорого.
Охолодження - частішим є використання охолоджувальних котушок для зниження температури повітря нижче її температури роси. Цей спосіб знизить власну% після повторного нагрівання холодного повітря, а також знизить абсолютну вологість. Однак ефективність значно падає, коли температура повітря падає нижче 10 ° C. Крім того, неминуча конденсація, що утворюється на охолоджуючих котушках, може стати проблемою технічного обслуговування, якщо вони схильні до корозії. Нарешті, вологі умови є хорошим середовищем для розмноження бактерій та плісняви, які не потрібні ніде поблизу фармацевтичного виробництва.
Осушення осушувача (DH) - Цей метод знижує як відносну, так і абсолютну вологість, а також знижує температуру роси, не будучи чутливою до температури, з робочим діапазоном від 100 ° F до -40 ° F (40 ° C до -40 ° C) . Система забезпечує менший потік повітря в порівнянні з іншими методами очищення повітря, що призводить до економії енергії. Ця форма точного контролю вологості також є дуже гнучкою для різних джерел енергії (наприклад, газу, пари, LPHW тощо), тому можна використовувати наявні комунальні послуги та відпрацьоване тепло. Крім того, система працює в сухому режимі, що зменшує можливість росту та утримання мікробів, викликаних вологими умовами, а також може перевести на більш тривалий термін експлуатації обладнання. Крім того, така форма контролю вологості може висихати до -94 ° F (-70 ° C) точки роси, що може знадобитися для чутливих API.
Висновок
Після того, як для об'єкта буде визначено цільовий діапазон РЗ, ці задані показники слід підтримувати для якості та послідовності у виробництві. Впровадження ефективної стратегії контролю вологості у виробництві та зберіганні фармацевтичних препаратів забезпечить цілорічну відповідність GMP та підвищить безпеку продукції.
Про автора
Мартін Гінті - менеджер з фармацевтичної галузі компанії Munters, постачальник рішень для очищення повітря для контролю вологості та клімату. Він має більш ніж 20-річний досвід впровадження проектів автоматизації на національному та міжнародному рівнях та системи ОВК.